Stand der Technik bis 2015

  Dr. Rudolf Krause - Patentverwaltung 

                   29413 Dähre, OT Bonese, Hauptstraße 12,  Tel.  039 039  955 625


http://resistenz-transfer.de/Datenschutz.htm

Auszüge aus den Patentschriften zum Stand der Technik bis 23.04.2015

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

1/53

 

(54) Bezeichnung:

Verfahren zur mikrobiologischen Prüfung von Fertigarzneimitteln und anderen Erzeugnissen auf ihre Belastung mit Antibiotika-Resistenzdeterminanten mittels fraktionierter Germination der endogenen Bakteriensporen

(57) Zusammenfassung:

Ein beachtlicher Anteil gegenwärtig zugelassener Arzneimittel enthält Antibiotika-Resistenzen besitzende und verbreitende Bakteriensporen, darunter auch homöopathische Arzneimittel und Antibiotika enthaltende („autoresistogene”) Präparate. Hinweise auf diesen Sachverhalt finden sich weder in den Verbraucherinformationen der Hersteller, noch werden die verordnenden Ärzte und Tierärzte oder die Apotheker darüber informiert.

Die vorliegende Erfindung soll die Anwesenheit solcher unerwünschter Inhaltsstoffe in Medikamenten und in anderen Erzeugnissen nachweisen.

Das von uns „fraktionierte Germination” genannte Verfahren zur Erzeugnisprüfung bereits zugelassener Arzneimittel und bei Neuentwicklungen sporenfreier Erzeugnisse verbindet bekannte Teilschritte der Tyndallisierung in einem Mehrstufenverfahren erfindungsgemäß mit der Ermittlung von Resistenzeigenschaften in stufenweise ausgekeimten Sporenfraktionen.

Prüfung von Fertigarzneimitteln und anderen Erzeugnissen sowie ihrer Ausgangsstoffe auf die Anwesenheit von Bakteriensporen, die Antibiotika-Resistenzdeterminanten über horizontalen Gentransfer auf andere Bakterienarten übertragen können.

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

2/53

Beschreibung

1. Das technische Gebiet, zu dem die Erfindung gehört, soweit sie sich nicht aus den Ansprüchen oder den Angaben vom Stand der Technik ergibt

Medizin, Tiermedizin, Pflanzenschutz, Kosmetika, Reinigungsmittel

2. Der dem Anmelder bekannte Stand der Technik, der für das Verständnis der Erfindung und deren Schutzfähigkeit in Betracht kommen kann, unter Angabe der dem Anmelder bekannten Fundstellen

[0001] Während einer resistogrammgestützten Antibiotika-Therapie spielen auch die Resistogramme der Bakterien in den Nahrungsmitteln eine wichtige Rolle 1(Dr. R. Krause, Patentanmeldung Aktenzeichen 10 2013 007 823 A1 vom 26.04.2013), wenn in dieser Zeit eine Infektion mit resistenten vegetativen Bakterien und Sporen aus der Nahrung verhindert werden soll.

[0002] Eine „Tyndallisierung” zur fraktionierten Sterilisation biologischen Materials erfordert neben mindestens drei Erhitzungen in Tagesabständen auch jeweils, temperaturabhängig unterschiedlich, bei 40°C etwa 24 Stunden dauernde vegetative Phasen und mindestens drei Erhitzungen auf jeweils 100°C  2 (Meyers Neues Lexikon, Bd. 14, S. 125: Tyndallisieren, VEB Bibliographisches Institut Leipzig 1976.), 3 Schnürer, J. in Stang, V., Wirth, D. (Hrsg.): Tierheilkunde und Tierzucht 3. Bd, 3, S. 12: Desinfektion – fraktionierte Sterilisation (Tyndallisieren), Urban & Schwarzenberg Berlin und Wien 1927.), wobei kürzere Phasen und niedrigere Germinationstemperaturen keine vollständige Sporenvernichtung bewirken. Unsere eigenen Untersuchungen konnten bestätigen, das nach diesen 4 Tagen in der Wärme die Genussfähigkeit und die optische und olfaktorische Akzeptanz der meisten so behandelten Nahrungsmittel so sehr leidet, das der Verzehr dieser Speisen dann dem Verbraucher nicht mehr zuzumuten ist.

[0003] Parallel zu einer Resistenzbestimmung in der Gesamtflora der vegetativen Bakterien und der ausgekeimten Sporen in diesen Speisen, die einige Tage vor dem Verzehr in den Rohstoffen bzw. in den vorgesehenen Konserven durchzuführen ist, beinhaltet das hier zitierte Verfahren zur verzehrsfähigen Zubereitung der resistenzgeprüften Nahrungsmittel darüber hinaus eine in einzelnen Schritten nicht neue, aber in Gemeinschaftsverpflegungen oft nicht mehr eingehaltene Abfolge von Erhitzung, Abkühlungsphasen und terminaler Erhitzung vor dem Verzehr. Auf diesem „Mehrstufenverfahren” 4 (Schulte/Moufang, PatG, 8. Aufl., Rdn. 301, 302) beruht der „einheitliche technische Erfolg”, die „Kombination weist eine funktionelle Wechselwirkung ihrer Elemente auf” 5 (Schulte/Moufang, PatG, 8. Aufl., Rdn. 304, 305, 306, 307).

[0004] Zwischenzeitlich war auch die Aufgabe zu lösen, durch in Eigenregie hergestelltes und auf Freiheit von vegetativen Bakterien und von jedweden Bakteriensporen geprüftes hitzedestilliertes Wasser eine Kontamination mit solchen Belastungen aus dem Trinkwasser während unserer weiteren Untersuchungen nachprüfbar auszuschließen 6( Dr. R. Krause, Patentanmeldung Aktenzeichen 10 2013 012 948 A1 vom 29.07.2013).

[0005] Angeregt durch die eigenen klinischen Erfahrungen, stand die gezielte Prüfung industriell gefertigter Arzneimittel in Form von Tabletten, Injektionslösungen, Lebendimpfstoffen, Totimpfstoffen, Diätfuttermitteln und anderer zur äußeren Anwendung bei Mensch und Tier vorgesehener Erzeugnisse auf ihre Belastung mit vegetativen Bakterien und Bakteriensporen, auf unserer Tagesordnung.

[0006] Die Ergebnisse allein schon bei Anwendung bekannter bakteriologischer Verfahren sind alarmierend. Zahlreiche, in manchen Untersuchungsreihen über 30%, gelegentlich auch über 60% der untersuchten Arzneimittel und andere der medizinischen Anwendung bei Mensch und Tier dienende Erzeugnisse enthalten solche antibiotikaresistenten vegetativen Bakterien und teilweise auch Antibiotika-Resistenzdeterminanten tragende Bakteriensporen mit unterschiedlicher Tenazität gegenüber Hitze.

[0007] Das bedeutet, dass mit den als Stand der Technik bekannten Untersuchungsmethoden bei sehr vielen pharmakologischen Erzeugnissen eine „Belastung mit Bakterien, die resistent gegen Antibiotika sind oder Antibiotika-Resistenzdeterminanten tragen”, bisher nicht verhindert werden konnte, oder aber es wurden möglicherweise uns nicht bekannte Untersuchungsmethoden nicht angewandt.

[0008] Uns ist darüber hinaus kein Beispiel bekannt, dass derartige Untersuchungsergebnisse in den Beipackzetteln der Hersteller für Ärzte oder Patienten mitgeteilt wären.

[0009] In der Dissertation von (R. Bültermann, „Untersuchungen zur Hitzeresistenz von Bakteriensporen und zum Pasteurisieren von oberflächlich verkeimten Lebensmitteln”, Diss. Universität Fridericiana Karlsruhe  (Technische Hochschule), v. 12.07.1997) finden sich sehr gründliche Untersuchungen zur Abtötungskinetik von Bakteriensporen auf Pfefferkörnern.

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

3/53

[0010] Das Ziel der hier vorliegenden Patentanmeldung ist aber nicht die Abtötung dieser Sporen mit der Tyndallschen Absicht, Infektionen durch überlebende Keime zu verhindern, sondern ihre fraktionierte Auskeimung (Germination) mit dem Ziel ihres Überlebens zur Feststellung derjenigen Antibiotika-Resistenzen, die durch solche bereits zugelassenen Medikamente verbreitet werden.

[0011] Im Zusammenhang mit den Wechselbeziehungen der Bakterien untereinander muss grundsätzlich auch der Begriff „Antibiotika” hinterfragt werden. Streng genommen werden in der alltäglichen biologischen und medizinischen Praxis unter „Antibiotika” nur die mykogenen Bakterizide und die mykogenen Bakteriostatika verstanden und von den künstlich hergestellten Chemotherapeutika nicht mykogener Herkunft unterschieden.

[0012] Diese interbakteriellen Wechselbeziehungen umfassen aber auch vielfältige supprimierende und suppressive Interaktionen zwischen den Bakterien ohne den Einfluss von Pilzen und ihren Stoffwechselprodukten, wie insbesondere die interbakterielle Antibiose und Symbiose. Die Forschung auf diesen Gebieten wird neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten eröffnen, ist aber nicht Gegenstand dieser Patentanmeldung.

[0013] In den „Hinweisen für die Verbraucher” (Packungsbeilagen) finden sich in aller Regel keine Informationen, die auf die Verunreinigung der Erzeugnisse mit Bakterien oder Bakteriensporen hinweisen, und schon gar nicht, welche Resistenzdeterminanten dadurch verbreitet werden.

[0014] Die sehr rasch, oft schon innerhalb weniger Tage verlaufenden Resistenzübertragungen zwischen verschiedenen Bakterienarten sind in zahlreichen Publikationen 8(„Erworbene Resistenz”, in: 1.5 Genetik von Bakterien und Viren, 1.5.2 Resistenz; zum.de/Faecher/Materialien/beck/13/bs13-8.htm), 9(Stecher, Bärbel: „Gut inflammation can boost horizontal gene transfer between pathogenic and commensal Enterobacteriaceae”, PNAS, 2012; doi: 10.1073/pnas. 1113246109) im Internet seit einigen Jahren hinreichend belegt und gehören zum Stand der Technik.

[0015] Auch in eigenen Versuchen weichen anfänglich auf den Petrischalen vorhandene Hemmhöfe schnell wachsender Keime mit darin nur langsam wachsenden resistenten Einzelkolonien andererSpezies nach tagelanger Bebrütung der Proben in Flüssigmedium und Neuasstrich schließlich flächendeckend wachsenden und jetzt resistenten Bakterienrasen und lassen die vormaligen Hemmhöfe verschwinden, und die schon zu Anfang anzutreffenden Einzelkolonien von langsam wachsenden Spezies sind dann entweder nicht mehr sichtbar,

oder sie wachsen wiederum als different gestaltete Einzelkolonien jetzt auf den geschlossenen resistenten Bakterienrasen.

[0016] Die klinische Bedeutung der Kontamination von Arzneimitteln und anderen zur Anwendung bei Mensch und Tier bestimmten biologischen Erzeugnissen liegt nicht nur darin, dass dadurch monokausale pathogene vegetative Bakterien und Sporen pathogener Bakterienstämme auf die Patienten übertragen werden, sondern auch in der Verbreitung meist apathogener Bakterien und Bakteriensporen, die Antibiotika-Resistenzdeterminanten durch horizontalen Gentransfer übertragen.

[0017] Wie schnell sich übertragene Resistenzen pandemisch flächendeckend auf andere Bakterienpopulationen ausbreiten können, die noch nie direkten Kontakt mit den betreffenden neuen Antibiotika haben konnten, wird unter anderem in den oben genannten Quellen 10(„Erworbene Resistenz”, in: 1.5 Genetik von Bakterien und Viren, 1.5.2 Resistenz, zum.de/Faecher/Materialien/beck/13/bs13-8.htm) beschrieben.

[0018] Ermöglicht wird der horizontale Gentransfer dadurch, dass Resistenzgene durch drei Mechanismen in nicht-resistente Zellen gelangen können: Transformation, Konjugation und Transduktion durch Phagen.

[0019] Bei der Transformation nehmen Bakterien Resistenzgene aus ihrer Umgebung auf, darunter auch von toten Zeilen resistenter Bakterien. Das aber bedeutet, dass auch während der Erhitzungsphasen der Tyndallisierung bereits abgetötete Bakterien immer noch eine Bedrohung anderer Bakterienpopulationen darstellen können, wenn letztere mit solchem bereits tyndallisierten Milieu gemischt werden.

[0020] Durch Konjugation können Resistenzgene, die auf einem Plasmid sind, in eine nicht-resistente Empfängerzelle übertragen werden. Transduktion nennt man, wenn Bakteriophagen in ihrem Vermehrungszyklus auf resistenten Bakterien deren Resistenzgene nach deren Zerstörung mitnehmen und auf nicht-resistente Zellen übertragen.

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

4/53

[0021] Die kombinierten Effekte der hohen Wachstumsraten, hohen Zellkonzentrationen, Mutation und Selektion und die Fähigkeit des Genaustauschs führen zu einer großen Adaptations- und Evolutionsrate bei den Bakterien.

[0022] Eine nur selektiv ausgerichtete AB-Therapie (nach selektivem Resistogramm) verändert das eingespielte Gleichgewicht zwischen Synergisten und Antagonisten, zwischen Eubiose und Antibiose, zwischen dominierenden (oft symbiontischen) und reprimierten (oft fakultativ pathogenen) Spezies.

[0023] Vier naturwissenschaftlich-biologische und pharmazeutisch technische Sachverhalte sind für das Thema der Erfindung relevant:

• die Eigenschaft vieler Bakterienspezies, Dauerformen in Form von Sporen zu bilden, durch welche auch die erworbenen Resistenzeigenschaften über lange Zeiträume hinweg (die Rede ist von vielen Millionen Jahren) wirksam bleiben;

• die Eigenschaft vieler Bakterienspezies, untereinander, also horizontal, Resistenzgenome verbreiten zu können, und dabei auch von symbiontischen, apathogenen Arten oder Stämmen auf pathogene Bakterien;

• die noch immer in den Labors angewandte Untersuchungspraxis, gezielt nur bestimmte Bakterienspezies selektiv anzuzüchten und ausschließlich bei diesen die Resistenzeigenschaften zu bestimmen. Dabei werden die Möglichkeiten und Gefahren des horizontalen Gentransfers zwischen verschiedenartigen vegetativen Keimen auch ohne eigene Kontakte zu Antibiotika 11(Tierklinik.de Escherichia coli – Colibacillose Fortpflanzung der Bakterien – Konjugation) ignoriert, und die gesundheitlichen Schäden durch Multiresistenzen trotz zwar erfolgter – aber eben meist nur selektiver – Wirksamkeitsprüfung immer noch weiter zunehmen;

• die Tatsache, dass viele Medikamente, die zumeist bei anderen als antibakteriellen Indikationen einsetzt werden, aber durchaus auch der Bekämpfung von Infektionskrankheiten dienende Impfstoffe, vegetative Bakterien und Bakteriensporen mit Resistenzgenomen enthalten, und letztere durch ihre Anwendung bei Mensch und Tier flächendeckend weiter verbreiten.

[0024] Es ist für den gesunden Menschenverstand nur schwer vorstellbar, dass solche Resistenzgenome beinhaltende Kompartimente bewusst diesen Pharmaka zugesetzt würden und finanzielle Interessen diesen Zustand perpetuieren wollten. Solch ein Verdacht würde dadurch erhärtet, wenn es Widerstand gegen die Beendigung der Kontamination von Arzneimitteln mit Antibiotika-Resistenzdeterminanten seitens der Hersteller gäbe.

[0025] Diese Möglichkeit käme vor allem dann in Betracht, wenn dem Stand der Technik solcheMöglichkeiten, wie sie in dieser Offenlegung beschrieben werden, schon bekannt wären. Dann müssten dafür aber auch internationale Absprachen bestehen, um dies bei international agierenden Konzernen durchzusetzen.

[0026] Deshalb wäre eine Schlussfolgerung, dem hier dargelegten Verfahren käme das Prädikat der Neuheit nicht zu, auch gleichzeitig die Unterstellung eines schweren Vertrauensbruches seitens der „forschenden Arzneimittelindustrie” gegenüber dem ihnen vom Gesetzgeber eingeräumten eignen Prüfrecht, wenn sie gemäß dem nachweislichen Stand der Technik von solchen Kontaminationen in ihren Erzeugnissen hätten wissen können und solche hätten verhindern müssen.

[0027] Wirksamkeitsprüfungen hinsichtlich des Vorliegens bestimmter Antibiotika-Resistenzen werden zwar in den Verbraucherinformationen von den Herstellern angemahnt, sind aber nicht zwingend vom Gesetzgeber vorgeschrieben. Es fehlen aber generell Hinweise in der Art: „Dieses Erzeugnis enthält vegetative Bakterien oder Bakteriensporen, die Resistenzen gegen folgende Antibiotika verbreiten können ...”.

[0028] Eine Verschreibung möglicherweise unwirksamer Antibiotika wird vom Gesetzgeber nicht sanktioniert, Schädigungen des Patienten werden billigend in Kauf genommen.

[0029] Verunreinigte Medikamente wurden in der Vergangenheit immer dann zurückgerufen, wenn direkte Schäden durch konkret benannte Erreger verursacht wurden, 12(Infantix hexa-Präparate: AMK-PHAGRO – Schnellinformationen v. 10.10.2012) 13(Seitz, Lisa: „Baby-Drama in Mainz: Tödliche Darmbakterien in Infusionen”, www.netmom.de).

[0030] Die Verbreitung von Resistenzgenomen durch apathogene Keime in Pharmaprodukten hat nach unserer Kenntnis bisher noch nicht zu Rückrufaktionen geführt.

[0031] Der Zusammenhang zwischen einem mit Resistenzgenomen verunreinigten Medikament und einer

Erkrankung durch resistente Bakterien ist wegen der Langzeitwirkung des Gentransfers auf pathogene Speziesim Nachhinein nur schwer nachzuweisen und ebenso schwer auszuschließen, insbesondere dann nicht, wenn die Resistenzgenome in Sporen verborgen waren und nicht nach Sporen gesucht wurde.

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

5/53

[0032] Es ist nicht Aufgabe dieser Offenlegung, zu den Grundsätzen und zu den klinischen Erfahrungen der homöopathischen Handverschüttelungen und reziproken Potenzierungen Stellung zu nehmen.

[0033] Während bei den Extraktionen durch Alkohol und durch destilliertes Wasser keine über die Ausgangsstoffe hinausgehenden Kontaminationen eintreten dürften, kann es sich aber bei den außerhalb der homöopathischen Prinzipien hinzugefügten weiteren Inhaltsstoffen, zum Beispiel Kartoffelstärke, Lactose, Magnesiumstearat, Weizenstärke oder Sucrose, durchaus um Stoffe handeln, die Antibiotika-Resistenzdeterminanten in sich tragen.

[0034] Interessante Untersuchungsergebnisse durch die in dieser Offenlegung vorgestellten Möglichkeiten ergaben auch unsere in den vergangenen Tagen durchgeführten, noch nicht veröffentlichten Prüfungen von homoöpathischen Arzneimitteln auf Inhalt und Verbreitung von Antibiotika-Resistenzen durch Bakterien und Bakteriensporen. Insbesondere zeigten sich bei Anwesenheit gleicher Zusatzstoffe, die von verschiedenen Firmen jeweils unterschiedlichen homöopathischen Erzeugnissen zugesetzt wurden, nahezu identische Resistenzmuster des Bakterienpools.

[0035] Seit mit dem in dieser Patentanmeldung vorgestellten Untersuchungsverfahren bakterielle Kontaminationen auch in registrierten homöopathischen Arzneimitteln nachzuweisen sind, können diese Erzeugnisse demzufolge nicht mehr als arzneimittelrechtlich unschädlich” bezeichnet werden, wie dies oft pauschal den Homöopathika auch von Amts wegen zugestanden wird 14(„Ausdrücklich nahm die Bundesbehörde einige Mittel der Homöopathie nicht mit in die Rückruf-Aktion auf. Laut Pommer sind die homöopathischen Arzneien unbedenklich, da aufgrund der hochkonzentrierten Alkohollösung keine Bakterien überleben können.”; www.heilpraxisnet.de/naturheilpraxis/bockshornkleesamen-arzneien-unter-ehec-verdacht-163.php). Hier weicht der bekannte Stand der Technik” erheblich von der heutigen Realität ab.

[0036] Eingedenk des gegenwärtig bei der Medikamenteherstellung angewendeten Standes der Technik mit dem hohen, bis über 30% betragenden Anteil an resistenzkontaminierten Chargen ist es dringend an der Zeit, zum Beispiel mit Hilfe des in dieser Offenlegung vorgestellten Verfahrens

• einerseits die Bestandteile zu ermitteln, welche die Resistenzgenome in die bisher zugelassenen Arzneimittel hineintragen, und

• andererseits solche Herstellungsverfahren zu entwickeln, die Alternativen mit ausschließlich sporenfreien Ausgangsstoffen darstellen.

 

3. Das der Erfindung zu Grunde liegende Problem, sofern es sich nicht aus der angegebenen Lösung oder den zu Nummer 6 gemachten Angaben ergibt, insbesondere dann, wenn es zum Verständnis der Erfindung oder für ihre nähere inhaltliche Bestimmung unentbehrlich ist.

[0037] In der fachlichen, aber noch viel mehr in der öffentlichen Wahrnehmung werden pharmakogene gesundheitliche Schädigungen durch Bakterien meist nur dann diskutiert, wenn in den pharmazeutischen Zubereitungen pathogene Bakterienstämme gefunden werden und ein Zusammenhang mit Erkrankungen und Todesfällen wahrscheinlich ist. In solchen Fällen kommt es zu den allen Medizinern bekannten Rückrufaktionen.

[0038] Berichte über Schäden, die durch die Weitergabe von Resistenzen durch Medikamente entstehen, sind uns bislang nicht bekannt.

[0039] Hinweise auf eine autoresistogene Verbreitung von Resistenzgenomen durch selektiv überlebende Bakterienstämme in antibiotikahaltigen Pharmaka sind uns ebenfalls nicht bekannt.

[0040] Wir waren deshalb zunächst sehr überrascht über die in mehr als 30% der von uns untersuchten Arzneimittel Kontaminationen mit Resistenzen übertragenden Bakteriensporen anzutreffen, die weder in den Verbraucherinformationen noch anderswo erwähnt werden. Es ist schwierig von Bakterienkontaminationen unbelastete Austauschpräparate zu finden, insbesondere deshalb, weil die Kenntnisse darüber zunächst nur durch eigene Untersuchungen und mit einer neu zu entwickelnden Methodik zu erlangen waren.

[0041] Bei Kenntnisnahme nicht erwünschter Arzneimittelwirkungen, die eine Gefährdung durch deren Anwendung beim Menschen bedeuten, ist die Informationsweitergabe an vom Gesetzgeber dafür bezeichneteInstitutionen, in Deutschland an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), gesetzlich vorgeschrieben und auch von der „Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft” erwünscht.

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

6/53

 [0042] Die derzeit in Deutschland verfolgte Antibiotika-Strategie hat mindestens vier offene Flanken:

• Die Wirksamkeitsprüfung vegetativer Bakterien des Patienten vor dem Einsatz der Antibiotika als Stand der Technik wird von den meisten Herstellern zwar in den Verbraucherinformationen empfohlen, ist aber keine gesetzliche Pflicht. In der ärztlichen, zahnärztlichen und tierärztlichen Praxis werden die meisten Antibiotika immer noch ohne vorherige Resistenzprüfung verschrieben. Die selektive Verbreitung ungeprüfter Antibiotika-Resistenzdeterminanten wird dabei billigend in Kauf genommen, sie stellt auch gegenwärtig keine Rechtsverletzung dar und wird durch die Budgetierung sogar noch gefördert.

• Die Verdoppelung der meisten Bakterienspezies durch Teilung erfolgt so schnell, dass an jedem Tage die Zahl der resistenten Bakterien sich in beachtlichen Zehnerpotenzen vergrößert 15(„Erworbene Resistenz”, in: 1.5 Genetik von Bakterien und Viren, 1.5.2 Resistenz, zum.de/Faecher/Materialien/beck/13/bs13- 8.htm), 16(Stecher, Bärbel: „Gut inflammation can boost horizontal gene transfer between pathogenic and commensal Enterobacteriaceae”, PNAS, 2012; doi: 10.1073/pnas. 1113246109). Deshalb ist es biostatistisch unsinnig, sich von einer Halbierung des Antibiotika-Einsatzes eine spürbare Verlangsamung der Resistenzverbreitung zu erhoffen 17(Tierklinik.de Escherichia coli – Colibacillose Fortpflanzung der Bakterien – Konjugation). Terminierend wirkt letztlich das Angebot an Nährstoffen, nicht eine Verdoppelung oder Halbierung der Zeitdauer bis zum Eintritt der ersten Mutation.

• Es ist immer noch üblich und wird in den Lehrbüchern auch so propagiert, nur die selektive Augenblicksresistenz solcher ausgewählter Bakterienspezies bzw. -stämme zu untersuchen, die als Hauptverursacher bakterieller Infektionskrankheiten angesehen werden. Die Möglichkeiten und Gefahren sowohl des horizontalen Gentransfers als auch die damit verbundene, Generationen überdauernde Speicherfunktion der Sporenbildner für mannigfaltige genetisch tradierte Eigenschaften der gesamten, miteinander im Genaustausch stehenden Bakterienpopulationen verschiedener Zeitalter, wird ignoriert 18(Hartmann, A.: „Übertragung von Erbmaterial – Horizontaler Gentransfer”, mensch + umwelt spezial 17. Ausgabe 2004/2005, Abschn. 59 „Insbesondere ist ein horizontaler Gentransfer an sich nicht als Gefährdung zu werten ....”). Dies ist umso bemerkenswerter, als der aus einem DART-Dokument von 2011 entnommene Oberbegriff unserer Patentansprüche selbstverständlich auch die Möglichkeiten des Gentransfers auf Infektionserreger impliziert. Ein positiver Beitrag dieses hier offen gelegten Untersuchungsverfahrens besteht deshalb auch dann, die ursächliche Mitverantwortung dieser bisherigen Selektionsverfahren für die Erstellung von Resistogrammen im Hinblick auf die rasante Ausbreitung der Resistenzgenome in den letzten Jahrzehnten zu hinterfragen.

• Als ”autoresistogene Antiinfektiva” bezeichnen wir in Auswertung unserer Forschungsergebnisse seit Februar 2014 solche Arzneimittelzubereitungen, die als wirksamen Bestandteil Antibiotika beinhalten und gleichzeitig solche bakteriellen Verunreinigungen als vegetative Formen, z. B. bei bakterienhaltigen Präparaten, oder als Genom tradierende Sporen aufweisen, die Resistenzeigenschaften gegen eben diese Antibiotika besitzen. Der längerfristig erfolglos werdende Einsatz solcher Medikamente bei vielen auf Resistenzen geprüften Infektionserregern unterscheidet sich qualitativ zwar nicht von den ausbleibenden Wirkungen des Einsatzes ungeprüfter Medikamente auf resistente Keime, aber bei Kenntnisgabe des Sachverhaltes ist die psychologische Wirkung auf die betroffenen Patienten und auf die besorgten Tierhalter fatal und Vertrauen zerstörend. Unser hier offen gelegtes Verfahren soff dieses gestörte Vertrauen in Arzneimittelindustrie, staatlichen Verbraucherschutz und Fachkompetenz der Therapeuten und örtlichen Pharmazeuten wieder herzustellen helfen.

[0043] Auch ein weiteres Problem liegt dieser Erfindung zu Grunde. Seit die Sterilisation im Autoklaven ein Abtöten von Bakteriensporen ermöglicht, ist die fraktionierte Sterilisation nach Tyndall in Vergessenheit geraten. Autoklaven können aber in denjenigen Fallen nicht bei der Herstellung pharmakologischer Erzeugnisse eingesetzt werden, in welchen die Zusammensetzung und Struktur der Moleküle durch solcherart Hitze und Druck zerstört werden.

[0044] Wir haben aber auch viele Arzneimittel untersucht, bei denen weder vegetative Bakterien noch ausgekeimte Bakteriensporen mit dem hier vorgestellten Untersuchungsverfahren nachzuweisen waren, und die mit hoher Wahrscheinlichkeit auch keine Resistenz-Genome übertragen.

[0045] Alle Medikamente sollten frei sein von Resistenz-Determinanten, und nur bei Therapie-Notstand sollte eine Abwägung erfolgen dürfen, ob die angestrebte therapeutische Wirkung des mit Bakterien oder Bakteriensporen verunreinigten Medikamentes der Gefahr einer Antibiotika-Resistenz Verbreitung dann überzuordnen ist, wenn keine bakterienfreien Austauschpräparate zur Verfügung stehen.

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

7/53

[0046] Schließlich begünstigt die Anwendung mit Resistenzgenomen belasteter Pharmaka das Entstehen langfristig wirkender Gefahren, indem durch schon einmaligen Kontakt mit kontaminierten Medikamenten und ohne eigenen Kontakt zu einem Antibiotikum 19(Tierklinik.de Escherichia coli – Colibacillose Fortpflanzung der Bakterien – Konjugation) ein gleichzeitiger oder späterer therapeutischer Einsatz solcher Antibiotika wirkungslos gemacht wird.

 

4. Die Erfindung, für die in den Patentansprüchen Schutz begehrt wird

Ziel der Erfindung

[0047] ist der Nachweis des Vorhandenseins bzw. der Freiheit von „Antibiotika-Resistenzdeterminanten tragenden Bakterien” sowohl als vegetative Formen als auch bei den Sporenbildnern als Endosporen bei Fertigarzneimitteln und anderen Erzeugnissen, die der Prophylaxe und Therapie bei Mensch, Tier und Pflanze dienen. Die Freiheit von Bakterien und Bakteriensporen ist ein unabdingbares Erfordernis für den Nachweis einer Unschädlichkeit eines Medikaments. 20(Demgegenüber bestand in der Patentanmeldung Nr. 10 2013 007 823 A1 vom 26.04.2013 das Ziel darin, das Antibiotika-Resistenzmuster von in den Nahrungsmitteln enthaltenen und nicht eliminierbaren vegetativen Bakterien und auch Bakteriensporen zu ermitteln und während einer Antibiotika-Therapie zu berücksichtigen. Die Garantie einer Freiheit von Bakterien generell für alle Nahrungsmittel war nicht das Ziel jener Patentanmeldung, sondern nur die jeweilige Freiheit von Resistenzen gegen solche Antibiotika, mit denen zeitgleich therapiert wird. Eine völlige Bakterienfreiheit aller Nahrungsmittel mit Hilfe der Tyndallisierung scheidet, wie schon in Abschnitt 2 er wähnt, schon aus Gründen der Akzeptanz vieler so behandelter Speisen als Routineverfahren aus.)

[0048] Ein wichtiges Ziel dieser Patentanmeldung ist deshalb die Möglichkeit der Überprüfung solcher Bakterienfreiheit durch alle Stufen der Verantwortungshierarchie, die für den Einsatz unschädlicher Arzneimittel zu sorgen haben.

[0049] Verantwortungshierarchie bedeutet hierbei, dass sowohl der Gesetzgeber, als auch die Hersteller von Fertigarzneimitteln, die Krankenkassen, die solche Arzneimittel finanzieren bzw. deren Einsatz empfehlen, aber auch die solche Arzneimittel verordnenden Ärzte, Zahnärzte und Tierärzte und schließlich auch die für die Abgabe unschädlicher Medikamente mitverantwortlichen Apotheker, nicht nur alle gemeinsam, sondern auch jeder Einzelne für sich die volle Verantwortung für einen solchen Einsatz auf Unschädlichkeit durch Resistenzen übertragende Bakterien überprüfter Arzneimittel zu tragen hat, wofür er die Möglichkeit erhalten soll, sich experimentell selbst davon zu überzeugen.

[0050] Um eine Güterabwägung vornehmen zu können,

• ob die nachweislich mit vegetativen Bakterienformen oder mit Bakteriensporen kontaminierten Pharmaka oder andere geprüfte Erzeugnisse

• mit wirkstoffidentischen oder wirkungsgleichen bakterienfreien Präparaten ausgetauscht werden können,

• oder ob bei einem Therapienotstand das Risiko einer Ausbreitung von Resistenzeigenschaften bei einer bakteriellen Infektion mit pathogenen Bakterienstämmen

• und eine Perpetuierung der Resistenzgenome durch Sporen bildende Bakterienspezies billigend in Kauf genommen werden soll, ist es das strategische Ziel dieser Erfindung, dazu beizutragen,

• dass der gegenwärtige Zustand der bakteriellen Kontamination vieler Pharmaka und anderer zur Anwendung bei Mensch und Tier bestimmten Erzeugnisse

• durch Anwendung eines geeigneten Prüfverfahrens für das Vorhandensein Resistenzen verbreitender Sporen schon während des Zubereitungs-Prozesses verändert werden kann.

[0051] Der Sachverhalt, dass auch heute schon viele Medikamente auf dem Markt sind, in denen keine vegetativen Bakterienformen und keine Bakteriensporen nachgewiesen werden können, gibt begründete Hoffnung, dass solche Herstellungsverfahren sich durchsetzen können, wozu ein geeignetes Untersuchungsverfahren geschaffen werden soll.

Aufgabenstellung

[0052] Die Hauptaufgabe dieser Erfindung besteht in der Entwicklung eines ebenso einfachen wie scheren mikrobiologischen Verfahrens, welches vor, während und nach Abschluss des Herstellungsprozesses industriell gefertigter Arzneimittel einsetzbar ist, aber mit so geringem finanziellen Einsatz durchgeführt werden kann, dass einerseits den vorhandenen Untersuchungseinrichtungen keine unzumutbaren Belastungen entstehen es

andererseits aber auch dem Medikamente einsetzenden und verschreibenden Arzt, Zahnarzt und Tierarzt und ebenso dem rezeptpflichtige und nicht rezeptpflichtige Medikamente abgebendem Apotheker möglich macht, die einzusetzenden bzw. abzugebenden Chargen auch selbst auf Freiheit von Resistenzen verbreitenden Bakterien zu überprüfen, solange der Nachweis einer solchen Prüfung noch nicht vorliegt.

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

8/53

[0053] Wichtige Teilaufgaben bestehen darin,

• staatlichen Behörden und der Pharmaindustrie ein Verfahren in die Hand zu geben, womit vor dem In-Verkehr-Bringen von Medikamente-Chargen die Freiheit dieser Produkte von vegetativen „Bakterien” und Bakteriensporen, „die resistent gegen Antibiotika sind oder Antibiotika-Resistenzdeterminanten tragen, durch die resistente Erreger aus der Umwelt zur Resistenzentwicklung bei Infektionserregern beitragen können” untersucht und attestiert werden kann;

• staatlichen Behörden ein Verfahren in die Hand zu geben, gemäß § 42 a (1) AMG Genehmigungen zurückzunehmen, wenn mit diesem Verfahren bekannt wird, dass ein Versagungsgrund bei der Erteilung vorgelegen hat oder nachträglich eingetreten ist;

• einen Einfluss auf zuständige Bundesbehörden und Pharmaindustrie zu ermöglichen, in Zukunft nur solche Arzneimittel und andere zu Anwendung bei Mensch, Tier und Pflanzen bestimmte Erzeugnisse zuzulassen, die frei von Antibiotika-Resistenzdeterminanten sind, als solche auch gekennzeichnet werden und individuellen Überprüfungen standhalten.

• zum Schutze von Patienten und belebter Umwelt sofort nach Kenntnisnahme von Sachverhalt, Problem und möglichem Untersuchungsverfahren verantwortungsbewusst handeln zu können, auch schon bevor die Arzneimittelprüfrichtlinien gemäß § 26 (1) AMG an den „jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ... anzupassen sind

• über den bekannten Stand der Technik für die Untersuchung verschiedenartiger Eigenschaften vegetativer Bakterien hinaus auch eine erfindungsgemäße Untersuchung der Resistenzeigenschaften der Bakteriensporen zu ermöglichen;

• den unterschiedlichen biologischen Erfordernissen von Auskeimung, Wachstum und Vermehrung der Bakteriensporen über mehrere Tage hinweg Rechnung zu tragen;

• die technischen Voraussetzungen zu schaffen, dass die Erhitzungsphasen für eine Vielzahl von gleichzeitig oder nur kurz hintereinander durchzuführenden Proben mit ebenso einfachen wie kontaminationssicheren Vorrichtungen möglich sind;

• die Untersuchungsablauf-Planung so zu gestalten, dass die einzelnen Verfahrensschritte auch außerhalb von Sprech- und Öffnungszeiten durchgeführt werden können;

• eine „unkritische Erfüllung von Verordnungswünschen” 21(Müller-Oerlinghausen, B.: ”Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft – Eine Geschichte von Erfolgen und Niederlagen 1911–2010”, S. 200), wie sie durch Präferenz-Listen der Krankenkassen bestehen, kritisch und mit der nötigen eigenen Sachkunde auf bakteriologische Unbedenklichkeit selbst überprüfen zu können;

• eine Mehrfachnutzung von vorhandenen Grundgeräten zu ermöglichen

• übereinstimmende Resistenzmuster von den die Medikamente anhaftenden Resistenz-Genomen und denen körpereignen Bakterien der behandelten Patienten insbesondere bei über längere Zeiträume angewendeten Medikamenten ermitteln zu können (z. B. Insulin-Präparate, Schilddrüsen-Präparate, Antikoagulantien, Herz- und Kreislauf-Medikamente);

• ein Ausweichen auf tatsächlich bakterienfreie Austauschpräparate mit wirkungsgleichen Inhaltsstoffen durch eigene Prüfung von Alternativen abzusichern;

[0054] Es ist nicht Aufgabe dieser Patentanmeldung, eigene Verfahren zur Herstellung keimfreier Medikamente und anderer keimfreier Erzeugnisse zu offenbaren, sondern es soll ein Untersuchungsverfahren entwickelt werden, durch welches bisher keimbelastete Bestandteile ermittelt, verändert oder ausgesondert und solche durch geprüft keimfreie Komponenten ersetzt werden können.

Wesentliche Mittel und Wege

[0055] Das Verfahren einer fraktionierten Germination von Bakteriensporen zur mikrobiologischen Prüfung der Anwesenheit von Antibiotika-Resistenzdeterminanten in pharmazeutischen Produkten und in anderen für die Anwendung bei Menschen und Tieren bestimmten Erzeugnissen umfasst Mittel und Wege, pharmazeutische Produkte zur parenteralen oder oralen Applikation, Injektionslösungen, Impfstoffe und andere Erzeugnisse, die zur prophylaktischen und therapeutischen Anwendung bei Mensch und Tier und zur Körperpflege bestimmt sind, auf das Vorhandensein Antibiotika-resistenter vegetativer Bakterien und Bakteriensporen zu prüfen. Es ist kein Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Anwendung bei Menschen oder Tieren.

 

Einzelheiten der Mittel und Wege finden sich in der Patentschrift in [0056] bis[0090].

 

[0089] Diese aufeinander folgenden Schritte der fraktionierten Germination tragen dem Sachverhalt Rechnung, dass die Hitzeresistenz der verschiedenen Sporen sehr unterschiedlich ist und von zahlreichen Faktoren abhängt. Darauf beruht auch das Phänomen, dass gleichzeitig und gegenläufig die Aktivierung der intakten Sporen zur Germination und eine Abtötung schon ausgekeimter Sporen ablaufen. Für manche dieser unterschiedlichen Sporeneigenschaften werden in der Literatur unterschiedliche Verhältnisse bei der Sporulation

[0091] Dadurch trägt die Erfindung dieser fraktionierten Germination dem Sachverhalt Rechnung, dass manche, möglicherweise unterschiedlich alte Bakteriensporen bzw. hinsichtlich der Tenazität ihrer Sporenhüllen differente Bakterienspezies oder Stämme für ihre Aktivierung mehrere zeitlich voneinander getrennte Induktionen zur hitzeinduzierten Alterung der Permeabilität der Sporenhülle als Voraussetzung für das Eindringen von Keimungsinduktoren in die Sporen benötigen 22(R. Bültermann, „Untersuchungen zur Hitzeresistenz von Bakteriensporen und zum Pasteurisieren von oberflächlich verkeimten Lebensmitteln”, Diss. Universität Fridericiana Karlsruhe (Technische Hochschule), v. 12.07.1997).

[0092] Auf diese Weise – bisher noch unveröffentlicht – ist es uns in den letzten Tagen des April 2014gelungen, für einige Präparate „pharmakoforensisch” zu ermitteln, aus welchen Quellen verschiedene bakteriologische Kontaminanten von homoöpathischen Arzneimitteln bei verschiedenen Herstellern und verschiedenen, den Verschüttelungen zu Grunde liegenden Ausgangsstoffen in diese Handelsprodukte gelangt sind.

5. Gewerbliche Anwendbarkeit

[0093] Das Verfahren der fraktionierten Germination zur Prüfung auf Unschädlichkeit im Sinne der Freiheit von solchen vegetativen Bakterien und Bakteriensporen, die resistent gegen Antibiotika sind oder Antibiotika- Resistenzdeterminanten enthalten, durch welche sie zur Resistenzentwicklung bei Infektionserregern beitragen können, ist in erster Linie für die Anwendung in vorhandenen Untersuchungseinrichtungen und in den Forschungsabteilungen der Pharmaindustrie selbst bestimmt. Der gewerbliche Untersuchungsgegenstand betrifft eigentlich alle Fertigarzneimittel zur parenteralen oder oralen Applikation, Injektionslösungen, Impfstoffe und andere Erzeugnisse, die zur prophylaktischen und therapeutischen Anwendung bei Mensch und Tier und zur Körperpflege bestimmt sind.

[0094] Der Jahresumsatz der mit diesem Verfahren zu prüfenden industriell gefertigten Erzeugnisse bewegt sich allein in Deutschland im zweistelligen Milliardenbereich. Das Verfahren dient einer„kontinuierlichen Überwachung von Arzneimitteln auch nach der Zulassung” 23(Aktories und Mitar., Allg. u. spez. Pharmakologie u. Toxokologie, 9. Aufl., Urban & Fischer, München Jena 2005, S. 93).

[0095] Bei den bis zur Einreichung dieser Patentunterlagen geprüften wenigen dutzend Medikamenten wurden für etwa 30–40% der geprüften Präparate keine Resistenz-Träger festgestellt. Eine Produktion von bakterienund sporenfreien Pharmaka ist demzufolge in vielen Pharmaunternehmen technisch möglich.

[0096] Das in dieser Patentanmeldung vorgestellte Verfahren zur mikrobiologischen Prüfung von industriell gefertigten pharmakologischen und anderen biologischen Erzeugnissen ist in folgenden Bereichen gewerblich anwendbar:

• Prüfung auf Unschädlichkeit im oben genannten Sinne durch die Hersteller

• Prüfung auf Unschädlichkeit im oben genannten Sinne auf Veranlassung der staatlichen Zulassungsbehörden vor der Zulassung bzw. Wiederzulassung neuer Chargen

• Prüfung auf Unschädlichkeit im oben genannten Sinne auf Veranlassung solcher Krankenkassen, die preiswertere Austauschpräparate bzw. Generika empfehlen;

• Prüfung auf Unschädlichkeit im oben genannten Sinne innerhalb von stationären Einrichtungen;

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

16/53

• Prüfung auf Unschädlichkeit im oben genannten Sinne durch oder auf Veranlassung von Ärzten, Zahnärzten, Tierärzten und Pharmazeuten;

• Bakteriologische Prüfung auf Unschädlichkeit im oben genannten Sinne in Eigenregie und Eigenverantwortung des behandelnden Therapeuten zumindest solange, wie in den Anwenderinformationen keine mindestens den Ansprüchen dieser Patentanmeldung genügende Prüfung des Arzneimittels unter Einbeziehung der ”fraktionierten Germination” attestiert worden ist und wenn Zweifel an der Reproduzierbarkeit pauschaler Verlautbarungen bestehen.

[0097] Mit diesem Untersuchungsverfahren wird es möglich sein, die einzelnen Kompartimente in den pharmazeutischen Erzeugnissen auf das Vorhandensein von übertragbaren Antibiotika-Resistenzdeterminanten zu überprüfen, und diese von einer weiteren Verarbeitung entweder auszuschließen, zu ersetzen oder so zu behandeln, dass die unerwünschten Nebenwirkungen dieser Pharmaka bzw. der anderen oben genannten Erzeugnisse beseitigt werden können.

[0098] Der relativ geringe finanzielle Aufwand an Ausstattungskosten und an Verbrauchsmaterial gestattet es aber auch Arztpraxen, Zahnarztpraxen, Tierarztpraxen, Apotheken und anderen für biologische Untersuchungen ausgestattete Einrichtungen, das in dieser Offenlegung vorgestellte Untersuchungsverfahren zur Prüfung eines jeden derjenigen Medikamente und anderen Erzeugnisse, für deren Unschädlichkeit die Einrichtung eigene Verantwortung trägt, in Eigenregie durchzuführen.

[0099] Jeder Verantwortungsträger in der Hierarchie von staatlichen Aufsichtsbehörden, Herstellern der Fertigarzneimittel, Krankenkassen, die solche Arzneimittel finanzieren bzw. Einsatz bestimmter Generika präferieren, die verordnenden Ärzte, Zahnärzte und Tierärzte und schließlich auch die für die Abgabe unschädlicher Medikamente-Chargen mitverantwortlichen Apotheken und Tierarztpraxen können mit diesem Verfahren sich innerhalb weniger Tage durch eigenen Augenschein von einer bestehenden Belastung der geprüften und von ihnen abgegebenen Erzeugnisse selbst überzeugen.

[0100] Es ist im AMG gesetzlich geregelt, dass bei Feststellung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), wie dies auch für durch Resistenzen verbreitende vegetative Bakterien oder Bakteriensporen in bisher zugelassenen Fertigarzneimitteln zutreffen sollte, solche Befunde in Deutschland an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bzw. in anderen Ländern an die dort zuständigen staatlichen Einrichtungen zu meiden sind.

[0101] Der Umfang der gewerblichen Anwendbarkeit dieses Verfahrens ist erst dann ausgeschöpft, wenn alle in den Verkehr gebrachten Chargen der Medikamente und anderen zur Anwendung bei Mensch, Tier und Pflanze auf die Freiheit von Bakterien, die resistent gegen Antibiotika sind oder Antibiotika-Resistenzdeterminanten tragen, durch die resistente Erreger aus der Umwelt zum Problem der Resistenzentwicklung bei Infektionserregern beitragen können” geprüft wurden.

[0102] Bevor dieser Zustand erreicht ist, sind aber unverzüglich Haftungsfragen zu klären, wenn bei weiterem Einsatz noch nicht amtlich gesperrter Chargen Schäden beim Einzelpatienten entstehen und in Langzeitwirkung auch mit Schäden durch eine Perpetuierung der Resistenzgenome durch Sporen bildende Bakterienspezies für die gesamte biologische Population zu rechnen ist.

[0103] Die Haftpflichtversicherung des behandelnden Arztes, Zahnarztes oder Tierarztes sollte vorsorglich über den Sachverhalt und über die Meldung an die dafür zuständige Behörde informiert werden, insbesondere in den Fällen eines Behandlungsnotstandes.

[0104] Eine weitere wichtige Notwendigkeit für eine als baldige und umfassende gewerbliche Anwendung dieses Verfahrens ergibt sich aus der Tatsache, dass zu den von den Krankenkassen präferierten Medikamenten gegenwärtig auch solche gehören, die Resistenzgenome verbreiten. Deshalb sollten grundsätzlich die durch dieses Verfahren festgestellten mikrobiellen Belastungen bestimmter Chargen auch den Krankenkassen mitgeteilt werden.

[0105] Haftungsfragen sind schließlich auch dann zu klären, wenn letztlich eine Güterabwägung erfolgen muss, ob das Risiko einer Ausbreitung von Resistenzeigenschaften billigend in Kauf genommen werden soll, um den Behandlungserfolg der ursprünglichen Medikation als höherrangig nicht zu gefährden.

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

17/53

6. Vorteile der Erfindung

[0106] Arzneimittel sind vor ihrer Zulassung grundsätzlich auf Wirksamkeit und Unschädlichkeit zu prüfen. Pharmakologische Erzeugnisse sind aber dann nicht unschädlich, wenn sie vegetative Bakterien und Bakteriensporen enthalten, die resistent gegen Antibiotika sind oder Antibiotika-Resistenzdeterminanten tragen und dadurch zur Resistenzentwicklung bei Infektionserregern beitragen und auf diese Weise Schäden bei Patienten verursachen können, die gegenwärtig oder in Zukunft mit Antibiotika behandelt werden.

[0107] Die staatlichen Aufsichtsbehörden können jetzt mit diesem Verfahren eine Prüfung der entsprechenden Arzneimittel auf eine solche Freiheit veranlassen und die Bevölkerung und die für die Ernährung des Menschen bestimmten Tierbestände und Nutzpflanzen vor einer weiteren pharmakogenen Ausbreitung von Antibiotika- Resistenzen schützen.

[0108] Für die Pharma-Industrie kann das hier offen gelegte Verfahren bedeuten, dass diejenigen Produktionsstätten, die schon jetzt eine Vielzahl bakterien- und sporenfreier Medikamente in Verkehr bringen, sich größere Marktanteile erobern und die kontaminationsintensiven Firmen dazu veranlasst werden, bekannte bakterien- und sporenfreie Produktionsverfahren anzuwenden bzw. solche auch selbst zu entwickeln. Für diesen Umstellungsprozess auf die Herstellung unschädlicher Erzeugnisse kann die Anwendung dieses hier offen gelegten Prüfungsverfahrens wertvolle Dienste leisten.

[0109] Ohne substantielle Veränderungen derjenigen Herstellungsprozeduren vornehmen zu müssen, die das Wesen der homöopathischen Zubereitung betreffen, können mit dem hier vorgestellten Verfahren „sonstige Bestandteile” der Erzeugnisse geprüft und entsprechend vorbehandelt werden und auf diese Weise eine Freiheit von vegetativen Bakterien und Bakteriensporen auch in vielen homöopathischen Arzneimitteln erreicht werden.

[0110] Die Krankenkassen, die mit ihren Empfehlungen zur Präferenz günstigerer Austauschpräparate ohnehin schon eine Auswahl unter wirkungsgleichen Präparaten betreiben, haben vermittels dieses Verfahrens jetzt auch die Möglichkeit, durch Resistenzdeterminanten kontaminierte Produkte und Chargen durch solche Präferenzen zurückzudrängen und die Marktanteile bakterien- und sporenfreier Erzeugnisse zu vergrößern.

[0111] Die Haftpflichtversicherer können sich positionieren, ob und in welcher Weise sie direkte Schäden am Patienten und epidemische bzw. enzootische Folgeschäden, so wie solche bei Nutzpflanzen in ihre Haftungskriterien übernehmen, wenn im Falle einer patentrechtlichen Anerkennung dieses hier vorgestellten Verfahrens durch solche Erzeugnisprüfungen ex nunc das Vorhandensein von Resistenzdeterminanten verbreitenden vegetativen Bakterien und Bakteriensporen in pharmazeutischen Präparaten nachgewiesen wird und die Erzeuger und Anwender dies von jetzt an hatten wissen können.

[0112] Ganz anders wäre die haftungsrechtliche Situation aber, wenn die patentrechtliche Prüfstelle feststellen würde, dass der Durchschnittsfachmann auf Grund des Standes der Technik schon ex tunc bei der Herstellung und in Verkehr Bringung solcher Pharmaka und anderen Erzeugnisse die Gefahren und Folgeschäden hätte kennen und deklarieren müssen, die durch eine fehlende Freiheit von solchen vegetativen Bakterien und Bakteriensporen, die „resistent gegen Antibiotika sind oder Antibiotika-Resistenzdeterminanten enthalten, durch welche sie zur Resistenzentwicklung bei Infektionserregern beitragen können” für zahlreiche Patienten bereits seit einigen Jahren entstanden sind. Das gilt ausdrücklich auch für die von uns nachgewiesenen Resistenzgenome in homöopathischen Arzneimitteln.

[0113] Die Rechtsunsicherheit, ob eingedenk der bisher nicht in den Verbraucherinformationen zertifizierten Freiheit von vegetativen Bakterien und Bakteriensporen durch die jeweilige Medikamenten-Charge solche Antibiotika-Resistenzdeterminanten übertragen werden konnten oder können, kann aber jetzt durch die eigene Durchführung des hier vorgestellten Verfahrens eingeschränkt und für einen beachtlichen Prozentsatz auch

beseitigt werden. Jeder Therapeut und Apotheker kann, wenn keine anderen Verantwortungsträger das für ihn tun, sich mit dem hier vorgestellten Verfahren durch eigenen Augenschein selbst vom Prüfungsergebnis überzeugen und fotografisch die Freiheit, das Bakterienwachstum und vorhandene Resistenzen dokumentieren,

den Patienten bzw. Tierhalter auf diese Weise warnen oder beruhigen und ebenso sich selbst gegenüber Haftungsforderungen schützen.

[0114] Wer als Verantwortungsträger in Kenntnis der Fülle nachgewiesener Kontaminationen noch die Gefahren, die von dem gegenwärtigen Zustand der Resistenzverbreitung durch Medikamente und die anderen genannten Erzeugnisgruppen ausgehen, ignoriert, verharmlost oder stillschweigend billigt, kann sich nicht einerMitverantwortung hinsichtlich eines Haftungsrisikos entziehen, wenn resistogene Zusammenhänge zwischen den angewendeten Pharmaka und Schäden hinsichtlich Morbidität, Mortalität und darüber hinaus auch durch eine Gefährdung der biologischen Umwelt nicht ausgeschlossen werden können.

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

18/53

[0115] Die Versicherungen können mit ihren Bedingungen für die Haftungsübernahme Einfluss auf die staatliche Aufsicht und auf die Hersteller nehmen, Resistenzen verbreitende Genome ex nunc aus den Medikamenten zu verbannen.

[0116] Den Laboreinrichtungen, die hierfür Lizenzen erworben haben, eröffnen sich eine Fülle neuer Aufgaben, zumal jede einzelne Medikamenten-Charge geprüft werden muss und auch viele andere belebte und unbelebte Vektoren zu untersuchen sind.

[0117] Forschern und deren Einrichtungen bietet sich ein Betätigungsfeld für die Entwicklung sporenfreier Arzneimittelkomponenten, welches eine große wirtschaftliche Bedeutung und relativ rasche Erfolge in Aussicht stellt.

[0118] Krankenhäusern, Pflegeeinrichtungen und Sanatorien, die über Hospitalismus als die gegenwärtigen Hauptverbreitungsquellen für nicht therapierbare Wundinfektionen angesehen werden, wird mit diesem hier offen gelegten Verfahren die Möglichkeit geboten, jetzt auch solche Gefahren zu erkennen und zu bekämpfen, denen die Patienten durch resistenzbelastete Pharmaka bisher ausgesetzt waren.

[0119] Viele Infektionen und Reinfektionen mit multiresistenten und zunehmend auch omniresistenten Bakterien, die an Morbidität und Mortalität beteiligt sind und oft auch als Verursacher dieser Erkrankungen angesehen werden, werden Mängeln in der Krankenhaushygiene zugeschrieben. Alle Bemühungen um Verminderung der taktilen und aerogenen Kontakte zwischen Patienten, Pflegern und Geräten sind aber von vom herein zur Erfolglosigkeit verurteilt, wenn immer wieder flächendeckend auch über kontaminierte Medikamente neue Resistenzgenome in die Bakterienpopulationen solcher Einrichtungen hineingetragen wurden, für die infolge der hohen Keimdichte im krankheitsgeschädigten Organismus eine um Zehnerpotenzen höhere Rate des horizontalen Gentransfers nachgewiesen wurden 24(im interne unter „Gentransfer”, z. B. www.rki.de (PRESSE/TH FR.

HTM), www.zum.de/Faecher/Materialien/beck/13/bs13-8.htm, PNAS, 2012; doi: 10.1073/pnas. 1113246109).

[0120] Ärzte, Zahnärzte und Tierärzte können sich von der Durchsetzung des in dieser Offenlegung beschriebenen Verfahrensablaufes zur Prüfung von Erzeugnissen auf ihre Belastung mit Resistenzen verbreitenden Keimen einen Durchbruch bei den bisher erfolglosen Bemühungen um eine Umkehr des kontinuierlichen Anstieges von Mortalität und Morbidität infolge der Unbehandelbarkeit vieler multiresistenter Keime erhoffen, wozu sie im Rahmen der Verantwortungshierarchie durch die Anschubwirkung eigener Untersuchungen entscheidend beitragen können.

[0121] Dem Apotheker, der bisher in Unkenntnis darüber war, dass zahlreiche der von ihm abgegebenen Medikamente bakterielle Verunreinigungen enthalten, die „zum Problem der Resistenzentwicklung bei Infektionserregern beitragen können”, kann als Lizenznehmer mit seiner vorhandenen Geräteausstattung und seiner Fachkenntnis das hier offen gelegte Prüfungsverfahren selbst anwenden und mit der Sachkenntnis des eigenen Augenscheins die Patienten bei Gefahr im Verzug warnen, bakterienfreie wirkstoffgleiche Präparate empfehlen, die verschreibenden Ärzte informieren und die gesetzlich vorgeschriebenen Meldungen veranlassen.

[0122] Der Patient selbst, und ebenso auch der Tierhalter, sind spontan entsetzt, wenn sie zum ersten Male erfahren, dass die bisher von ihrem ”eigenen Arzt” oder Tierarzt verschriebenen Medikamente mit unerwünschten Bakterien verunreinigt sind, und sie davon noch niemand in Kenntnis gesetzt hatte. Sie sind aber meist dankbar, und es stärkt ihr Vertrauen in die Fachkompetenz des Therapeuten, wenn man ihnen neben bakteriell kontaminierten auch Fotos von augenscheinlich bakterienfreien Petrischalen verschiedener Medikamente-Chargen gleicher oder anderer Hersteller vorweisen kann.

[0123] Ein wesentlicher Vorteil bei der Einführung dieser Erfindung sind die preiswerte Grundausstattung und die geringen Kosten der jederzeit leicht beschaffbaren Verbrauchsmaterialien. Deshalb ist bei knapper Budgetierung eine Inanspruchnahme von Fremdleistungen nicht in jedem Falle erforderlich, wenn die Untersuchungen selbst durchgeführt werden.

[0124] Wenn dabei von Anfang an bakterielle Kontaminationen nachgewiesen werden, reicht das bereits für eine vorläufige Sperrung der betreffenden Charge aus.

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

19/53

[0125] Es muss aber auch nicht jeder einzelne Anwender von Medikamenten jedes einzelne Medikament selbst prüfen; Absprachen zwischen staatlichen Institutionen und Absprachen unter Kollegen, sind auch hier möglich und nützlich (Laborgemeinschaften), würden das Vertrauen in unsere Berufsstände stärken und einen konstruktiven Druck auf die staatliche Überwachung und die seit Jahren von staatlichen Unschädlichkeitsprüfungen ihrer Erzeugnisse freigestellten Großunternehmen ausüben können.

[0126] Schließlich ist an dieser Stelle auf die vorhanden und durch Gesetze und Berufsordnungen geregelte vertikale Verantwortungshierarchie hinzuweisen, wobei dann, wenn auf einer oberen Stufe die Sorgfaltspflicht nicht ausreichend wahrgenommen wird, die Verantwortung immer noch bei den nächstfolgenden Verantwortungsstufen verbleibt.

DE 10 2014 006 485 B3 2015.04.23

35/53

 

Patentansprüche

1. Anspruch 1

Verfahren zur mikrobiologischen Prüfung pharmazeutischer und anderer Erzeugnisse (1), die zur prophylaktischen und therapeutischen Anwendung bei Mensch und Tier und zur Körperpflege bestimmt sind, auf das Vorhandensein antibiotikaresistenter vegetativer Bakterien und Bakteriensporen, wobei

 

Den Ansprüchen folgen in  der Patentschrift 16 Seiten Zeichnungen

 

Es existiert nur der Anspruch 1.

Text aus der Patentanmeldung, wie er auch unverändert in der Patentschrift beibehalten wurde

DE 10 2015 005 378 B3 2015.11.12 und
 

1/19

(54) Bezeichnung:

Verfahrenstechnische Möglichkeiten zur Herstellung fester Fertigarzneimittel, die frei von Bakteriensporen sind, und zur Herstellung anderer sporenfreier fester Erzeugnisse

(57) Zusammenfassung:

Mittels des bakteriologischen Untersuchungsverfahrens der „fraktionierten Germination” wurden bei einem beachtlichen Anteil gegenwärtig zugelassener Fertigarzneimittel höchstthermostabile Bakteriensporen nachgewiesen, die Antibiotika-Resistenzgenome tragen und verbreiten.

Die vorliegende Erfindung soll technische Möglichkeiten eröffnen, einige Stoffgruppen von Fertigarzneimitteln sporenfrei herzustellen.

Die technische Aufgabe bestand darin, grundlegende, für den gegenwärtigen Zustand der unverminderten Ausbreitung multiresistenter Keime mitverantwortliche biophysikalische und mikrobiologische Fehlvorstellungen der Fachwelt zu ermitteln und daraus schlussfolgernd neue Wege für bisher nicht nahe liegenden technischen Fortschritt bei der Herstellung von sporenfreien festen Fertigarzneimitteln und anderen sporenfreien Erzeugnissen zu finden.

Technische Lösungen für die Herstellung von sporenfreien festen Fertigarzneimitteln und anderen Erzeugnissen.

DE 10 2015 005 378 B3 2015.11.12

2/19

Beschreibung

1. Das technische Gebiet, zu dem die Erfindung gehört, soweit sie sich nicht aus den Ansprüchen oder den Angaben vom Stand der Technik ergibt

Medizin, Tiermedizin, Pflanzenschutz, Lebensmittel, Kosmetika, Reinigungsmittel

2. Stand der Technik

[0001] Mit dem mikrobiologischen Untersuchungsverfahren der „fraktionierten Germination” (DE 10 2014 006 485 B3) wurden bei einem hohen Anteil der untersuchten Fertigarzneimittel-Chargen Verunreinigungen durch Bakteriensporen nachgewiesen, die nach ihrem Auskeimen Antibiotika-Resistenzen aufweisen.

[0002] In den „Hinweisen für die Verbraucher” (Packungsbeilagen) der Fertigarzneimittel finden sich aber noch keine Informationen, die auf die Verunreinigung dieser Erzeugnisse mit Bakterien oder Bakteriensporen hinweisen, und schon gar nicht, welche Resistenzdeterminanten durch diese Medikamentechargen verbreitet werden.

[0003] Die Verbreitung von Resistenzgenomen durch apathogene Keime in Pharmaprodukten hat nach unserer Kenntnis bisher noch nicht zu Rückrufaktionen geführt.

[0004] Die klinische Bedeutung der Kontamination von Arzneimitteln und anderen zur Anwendung bei Mensch und Tier bestimmten biologischen Erzeugnissen liegt nicht nur darin, dass dadurch pathogene vegetative Bakterien und Sporen pathogener Bakterienstämme auf die Patienten übertragen werden, sondern auch in der Verbreitung meist apathogener vegetativer Bakterien und Bakteriensporen, die Antibiotika-Resistenzdeterminanten durch horizontalen Gentransfer übertragen.

[0005] Die sehr rasch, oft schon innerhalb weniger Tage verlaufenden Resistenzübertragungen zwischen verschiedenen Bakterienarten sind in zahlreichen Publikationen („Erworbene Resistenz”, in: 1.5 Genetik von Bakterien und Viren, 1.5.2 Resistenz, zum.de/Faecher/Materialien/beck/13/bs13- 8.htm), (Stecher, Bärbel: „Gut inflammation can boost horizontal gene transfer between pathogenic and commensal Enterobacteriaceae”, PNAS, 2012; doi: 10.1073/pnas.1113246109) im Internet seit einigen Jahren hinreichend belegt und gehören zum Stand der Technik.

[0006] Der Anteil an resistenzkontaminierten Chargen bei Fertigarzneimittel beträgt gegenwärtig bis über 30%, und es ist jetzt möglich geworden, zum Beispiel mit Hilfe der „fraktionierten Germination” (DE 10 2014 006 485 B3)

• einerseits die Bestandteile zu ermitteln, welche die Resistenzgenome in die bisher zugelassenen Arzneimittel hineintragen, und

• andererseits solche Herstellungsverfahren zu entwickeln, die Alternativen mit ausschließlich sporenfreien Ausgangsstoffen darstellen.

[0007] Seit mit dem in DE 10 2014 006 485 B3 vorgestellten Untersuchungsverfahren der „fraktionierten Germination” bakterielle Kontaminationen auch in registrierten homöopathischen Arzneimitteln nachzuweisen sind, können diese Erzeugnisse demzufolge nicht mehr als arzneimittelrechtlich „unschädlich” bezeichnet werden, wie dies oft pauschal den Homöopathika auch von Amts wegen zugestanden wird („Ausdrücklich nahm die Bundesbehörde einige Mittel der Homöopathie nicht mit in die Rückruf-Aktion auf. Laut Pommer sind die homöopathischen Arzneien unbedenklich, da aufgrund der hochkonzentrierten Alkohollösung keine Bakterien überleben können.”; www.heilpraxisnet.de/naturheilpraxis/bockshornkleesamen-arzneien-unter-eher-verdacht- 163.php). Hier weicht der bisher bekannte Stand der Technik erheblich von der heutigen Realität ab.

[0008] Schließlich begünstigt die Anwendung mit Resistenzgenomen belasteter Pharmaka das Entstehen langfristig wirkender Gefahren, indem durch schon einmaligen Kontakt mit kontaminierten Medikamenten und ohne eigenen Kontakt zu einem Antibiotikum (Tierklinik.de Escherichia coli – Colibacillose Fortpflanzung der Bakterien – Konjugation) ein gleichzeitiger oder späterer therapeutischer Einsatz solcher Antibiotika wirkungslos gemacht wird.

[0009] Es war nicht Aufgabe in DE 10 2014 006 485 B3, gleichzeitig schon eigene Verfahren zur Herstellung keimfreier Medikamente und anderer keimfreier Erzeugnisse zu entwickeln, sondern es sollte zunächst ein Untersuchungsverfahren geschaffen werden, durch welches bisher keimbelastete Bestandteile ermittelt, verändert oder ausgesondert und solche durch geprüft keimfreie Komponenten ersetzt werden können.

[0010] Bei den von uns mittels dieser fraktionierten Germination geprüften Medikamenten wurden jeweils bei etwa 30–40% der geprüften Präparate keine bakteriellen Träger von Antibiotika-Resistenzen festgestellt. Eine Produktion von bakterien- und sporenfreien Pharmaka ist demzufolge in vielen Pharmaunternehmen technisch möglich, ohne dass nach dem bekannten Stand der Technik die verfahrenstechnischen Zusammenhänge offenbart worden wären.

[0011] Der Jahresumsatz der mit diesem Verfahren zu prüfenden industriell gefertigten Erzeugnisse bewegt sich allein in Deutschland im zweistelligen Milliardenbereich. Das Verfahren kann einer „kontinuierlichen Überwachung von Arzneimitteln auch nach der Zulassung” (Aktories und Mitarb., Allg. u. spez. Pharmakologie u. Toxikologie, 9. Aufl., Urban & Fischer, München Jena 2005, S. 93) dienen.

DE 10 2015 005 378 B3 2015.11.12

3/19

[0012] Das Verfahren zur mikrobiologischen Prüfung von industriell gefertigten pharmakologischen und anderen biologischen Erzeugnissen durch fraktionierte Germination ist eine wesentlicheVoraussetzung für:

• Prüfung auf Unschädlichkeit im Sinne der Freiheit von resistenzübertragenden Sporen durch die Hersteller,

• Prüfung auf Unschädlichkeit im oben genannten Sinne auf Veranlassung der staatlichen Zulassungsbehörden vor der Zulassung bzw. Wiederzulassung neuer Chargen,

• Prüfung auf Unschädlichkeit im oben genannten Sinne auf Veranlassung solcher Krankenkassen, die preiswertere Austauschpräparate bzw. Generika empfehlen,

• Prüfung auf Unschädlichkeit im oben genannten Sinne innerhalb von stationären Einrichtungen,

• Prüfung auf Unschädlichkeit im oben genannten Sinne durch oder auf Veranlassung von Ärzten, Zahnärzten, Tierärzten und Pharmazeuten.

[0013] Mit diesem Untersuchungsverfahren (DE 10 2014 006 485 B3) ist es uns möglich, die einzelnen Bestandteile in den pharmazeutischen Erzeugnissen auf das Vorhandensein von übertragbaren Antibiotika-Resistenzdeterminanten in Bakteriensporen zu überprüfen, und für die technische Aufgabe, solche kontaminierten Ausgangsstoffe von einer weiteren Verarbeitung entweder auszuschließen, zu ersetzen oder verfahrenstechnisch zu behandeln, und auch solche neuartigen technischen Lösungen zu entwickeln, die sich „nicht in nahe liegender Weise für den Fachmann aus dem Stand der Technik ... ergeben” (Schulte-Moufang, PatG, 9. Aufl., § 4 Rdn 53 und 55). [0014] Die von Konrich und Stutz eingeführten „Resistenzstufen” und deren Grenzen bei der Abtötung in strömendem Wasserdampf bei 100°C, in gespanntem gesättigten Wasserdampf bei 134°C und die von Sykes 1967 ermittelten Abtötungszeiten verschiedener Bakteriensporen bei feuchter und bei trockener Hitze jeweils bei unterschiedlichen Temperaturen, wobei manche Erdsporen Temperaturen über 180°C mehrere Minuten lang überstehen, wurden von Mehlhorn zitiert (Mehlhorn, G., in „Lehrbuch der Tierhygiene”, Hrsg. G. Mehlhorn, VEB Gustav Fischer Verlag Jena, 1979 S. 448 f., Tabellen 89 und 90). Zur thermischen Sterilisation gehört auch die Heißluftsterilisation mittels erhitzter trockener Luft bei 160°C und darüber (ebenda S. 456). „Die Sterilisatoren ... müssen Temperaturen bis 220°C an allen Stellen des Nutzraumes halten können” (ebenda S. 513).

[0015] „Die Sterilisation muss die Abtötung nativer Erdsporen (Resistenzstufe III) gewährleisten. Es sind deshalb für die Heißluftsterilisation eine Sterilisiertemperatur von 180–200°C und eine Abtötungszeit ... von 25 min erforderlich” (ebenda S. 513).

[0016] Noch 1993 schreibt Jens Schutt dazu unter dem Titel „Grundlagen der Sterilisation”: „Bei Anwendung entsprechend hoher Temperaturen und ausreichender Erhitzung lassen sich alle in einem Lebenssmittel vorhandenen Mikroorganismen, auch die hitzeresistenten Bakteriensporen, sicher abtöten.” und bezieht sich auf „thermische Belastungen des Doseninhaltes ... in hermetisch verschlossenen Behältnissen ... bei 105 ... 121°C”. (www.jens-schuett.de, Diplomarbeit 1993, S. 24 f.)

[0017] In der Dissertation von R. Bültermann (R. Bültermann, „Untersuchungen zur Hitzeresistenz von Bakteriensporen und zum Pasteurisieren von oberflächlich verkeimten Lebensmitteln”, Diss. Universität Fridericiana Karlsruhe (Technische Hochschule), v. 12.07.1997) finden sich Untersuchungen zur Abtötungskinetik von Bakteriensporen auf der Oberfläche von Pfefferkörnern bei Temperaturen, die weit über den Thermoresistenzbereich von Geobacillus stearothermophilus hinausgehen.

[0018] Demgegenüber ist aber bekannt, dass Bazillensporen im Brot sogar den Backvorgang überleben können und beispielsweise der Kartoffelbazillus (Bacillus mesentericus) das Fadenziehen des Brotes verursacht (www.wissensforum-backwaren. deles/wfb_broschuere25_d.pdf), wobei im Backofen zum Anbacken Temperaturen von 230 bis 280°C und zum Ausbacken von 180–230°C herrschen.

[0019] Sterilisation wird bei Mehlhorn 1979 definiert als „Abtöten oder Entfernen aller lebensfähigen Vegetativ- und Dauerformen von pathogenen und apathogenen Mikroorganismen in Stoffen, Zubereitungen oder an Gegenständen.” (ebenda S. 456). Nachfolgend heißt es in diesem Kapitel: „Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die lediglich unter bestimmten kulturellen Bedingungen zu züchtenden höchstresistenten thermophilen Sporen durch die z. Z. üblichen Sterilisationsverfahren nicht abgetötet werden. Daraus leitet sich ab, dass Stoffe, Zubereitungen oder Gegenstände dann als steril bezeichnet werden, wenn sie einem Sterilisationsverfahren unterzogen wurden, es mit geeigneten Prüfverfahren nicht gelungen ist, lebende Mikroorganismen oder Parasiten mit ihren Dauer- bzw. Fortpflanzungsformen nachzuweisen und eine erneute Kontamination nicht stattfinden konnte. Die Sterilität ist somit eine von der Prüfmethode bzw. Nachkultur abhängigeEinschätzungsfrage, so dass der Hinweis „steril gemäß der vorgeschriebenen Prüfmethode laut Vorschrift ...” angebracht erscheint. Dies trifft vor allem für die medizinisch-pharmazeutische Sterilität zu.” (ebenda S. 456).
 

DE 10 2015 005 378 B3 2015.11.12

4/19

[0020] Aktualisiert ist demgemäß heute der Hinweis angebracht: „steril gemäß einer vorgeschriebenen Prüfmethode, welche den Stand der Technik vor dem 29.04.2014 berücksichtigt.”

3. Das der Erfindung zu Grunde liegende Problem

[0021] Es ist bekannt, dass verschiedene Bestandteile von Fertigarzneimitteln wie auch von anderen Erzeugnissen einer Hitzebehandlung in so genannten Autoklaven unterzogen werden. Trotzdem haben wir aber mit einem prozentualen Anteil im zweistelligen Bereich in solchen Fertigarzneimitteln germinationsfähige Sporen nachgewiesen.

[0022] Wir finden im Stand der Technik zur „Sterilisation”, also zur beabsichtigten Abtötung sowohl von vegetativen Bakterien als auch von Bakteriensporen, keine Beachtung des Sachverhaltes, dass beim Übergang des Wassers vom flüssigen in den gasförmigen Aggregatszustand Verdunstungskälte entsteht.

[0023] Desgleichen finden wir im Stand der Technik zur „Sterilisation” nur selten eine Beachtung des Sachverhaltes, dass aus etwa 18 ml flüssigem Wasser (ein Mol) beim Sieden 22,4 Liter Wasserdampf (ebenfalls ein Mol) entsteht, mithin eine Volumenerhöhung auf das 1250 fache, wodurch in jedem geschlossenen Gefäß beim Sieden des Wasseranteiles ein Überdruck entstünde, der den erzielbaren Innendruck in den zur angestrebten Sterilisation verwendeten Druckbehälter („Autoklaven”) um ein Vielfaches übersteigt und diese geschlossenen Behältnisse zur Explosion bringen würde.

[0024] Wenn im Sterilisationsgut in Gläsern oder in luftdichten Verpackungen aus Plaste mit beispielsweise 250 ml Inhalt, dessen Flüssigkeitsgehalt etwa 80% beträgt, nur 5 Gewichts-%, also etwa 10 ml davon, verdampfen würden, ergäbe das bereits ein Wasserdampfvolumen von 12400 ml, also rechnerisch einen Gasdruck im luftdicht verschlossenen Glas oder in der Plasteverpackung von 49,6 Atmosphären. Eine Explosion solcher Verpackungen findet in den „Autoklaven” jedoch nicht statt, und beim Backen des Brotes auch nicht.

[0025] Sind diese physikalischen Grundlagen dafür verantwortlich, dass eine Sporenabtötung gar nicht stattfinden kann, solange Wasser in flüssigem Aggregatszustand im Inneren des zur Sterilisation vorgesehenen Stoffgemisches durch die Abkühlungsgröße ein vom Innendruck abhängiges Sieden seiner Wasseranteile verhindert?

[0026] Diese Überlegungen stimmen auch mit anderen offenkundigen Phänomenen überein: Solange der Wasseranteil im Inneren der äußerlich angerösteten Erzeugnisse nicht vollständig verdunstet ist, postulieren wir in solchen „evaporationsbedingten sporenprotektiven Zonen” eine temporäre Temperaturkonstanz unterhalb der – vom Innendruck in den Backwaren abhängigen – Siedetemperatur durch die Verdunstungskälte als Ursache für den Sachverhalt, dass wir im Inneren der verzehrsfertig gebackenen Brötchen und Brote germinationsfähige Bakteriensporen mit unterschiedlichem Koloniewachstum und unterschiedlichem Resistenzverhalten nachweisen können, die nach ihrem Auskeimen in Nährböden bei Temperaturen zwischen 20°C und 60°C Resistenzgenome gegen verschiedene Antibiotika aufweisen.

[0027] Ein weiteres der Erfindung zu Grunde liegendes Problem besteht darin, dass die zur Prüfung des Sterilisationsgutes verwendeten Erdsporen der Gattung Geobacillus stearothermophilus als (apathogenen) Testkeim nicht zu solchen „höchstresistenten thermophilen Sporen” gehören, wie sie bei Mehlhorn (ebenda S. 513) beschrieben werden.

[0028] Solche „höchstresistenten thermophilen Sporen” keimen nach einmaliger Hitzeexposition unter 150°C auch bei über 30 Minuten Einwirkungszeit noch nicht aus, überdauern aber in umhüllender Substanz selektiv auch Temperaturen über 200°C und können nach ihrer Germination dann die zu ihren Gunsten veränderte metabiotische Bakterienkonkurrenz zur selektivenVermehrung und Verbreitung ihrer Resistenzgenome ausnutzen.

[0029] Die von Konrich und Stutz benannte Resistenzstufe IV mit einer Sporen – „abtötung in gespanntem gesättigten Wasserdampf bei 134°C bei 30 min” reicht für eine Verhinderung der Übertragung von Resistenzgenomen durch „höchstresistente thermophile Sporen” nach unseren Ergebnissen (DE 10 2014 006 485 B3) nicht aus. Dieser Sachverhalt trifft, von uns bakteriologisch nachgewiesen, auch für die bisher unzureichende thermische Behandlung fester Bestandteile von Fertigarzneimitteln einschließlich der Hilfsstoffe für homöopathische Arzneimittel zu.

[0030] „Die Thermoresistenz ist so abgestimmt, dass die Sporen – von Geobacillus stearothermophilus ATCC 7953 (sporulationsoptimiert) – durch Erhitzen in gespanntem Dampf nach 15 Minuten bei nicht weniger als 121° ± 0,5°C (245 kPa) eine vollständige Abtötung erfahren” (www.unimarburg.de/sicherheit/autoklavencheck.pdf). Diese Bakterienspezies mit nativen Erdsporen gehört demnach nur zur Resistenzstufe III (vgl. s. o. Mehlhorn, S. 513).

[0031] Autoklavierung unter 140°C bewirkt eine selektive Sporozidie der oligothermoresistenten Bakteriensporen und damit eine selektive Vermehrung der mesothermoresistenten und der extrem hitzeresistenten Sporen tragenden Spezies, und dadurch tragen die autoklavierten Fertigarzneimittel und andere autokiavierte Erzeugnisse (wie Babynahrung) zu einer weltweiten selektiven Verbreitung multiresistenter Genome bei.

 

DE 10 2015 005 378 B3 2015.11.12

5/19

[0032] Im Ergebnis des hier offenbarten neuen Standes der Technik kann es deshalb sinnvoll sein, die von Konrich und Stutz benannte Resistenzstufe IV weiter zu unterteilen und für die oligothermostabilen, die mesothermostabilen und die „höchstresistenten thermophilen” Sporen, letztere exakter zu benennen als „höchstresistente thermostabile” Sporen, praktikable Grenzwerte an Hand ihrer Tenazität gegenüber trockener Hitze festzulegen, beispielsweise bei 140°C und 190°C.
 

 

[0033] Gegenüber den „höchstresistenten thermophilen Sporen” versagen deshalb auch alle auf der Basis von Geobacillus stearothermophilus arbeitenden handelsüblichen „Bioindikatoren zur Autoklavierungskontrolle pharmazeutischer Produkte” grundsätzlich, und deren Verwendung zur Freigabe von Fertigarzneimitteln ist in großem Umfange mitverantwortlich für den pharmakogenen horizontalen Gentransfer von Antibiotika-Resistenzgenomen der letzten Jahre (s. auch Mehlhorn 1979, S. 456). Veränderungen der Krankenhaushygiene haben auf dieses Phänomen der pharmakogenen Verbreitung von Multiresistenzen keinen Einfluss. 

4. Die Erfindung, für die in den Patentansprüchen Schutz begehrt wird

Ziel der Erfindung

[0034] Das Ziel der Erfindung besteht darin, die iatrogene Weiterverbreitung von Antibiotika-Resistenzgenomen durch Fertigarzneimittel wesentlich einzuschränken. [0035] In der Roten Liste 2012 (52. Ausgabe, Frankfurt/Main 2012) werden etwa eintausend verschiedene Wirkstoffe (Remedia cardinalia) aufgeführt, deren Herstellung nicht in jedem Falle eine Sporenfreiheit ohne Wirkungsverlust ermöglicht. Demgegenüber steht eine relativ überschaubare Anzahl von Hilfsstoffen als Remedia adjuvantes, Remedia corrigentes und Remedia constituentes, die in einer Vielzahl von Fertigarzneimitteln (z. B. Pulver, Pillen, Tabletten, Kapseln, Mixturen, Emulsionen, Salben) Anwendung finden.

[0036] Auch wegen der vielseitigen Verwendbarkeit gerade der Hilfsstoffe ist es das Ziel dieser Erfindung, solche sporenfreien Erzeugnisse als Ausgangsstoffe für Medikamente und andere Produkte herzustellen und ein dafür geeignetes Verfahren zu offenbaren. [0037] Darüber hinaus ist es bei der Herstellung homöopathischer Arzneimittel auch ein realisierbar erscheinendes Ziel, neben der Sporenfreiheit ihrer Hilfsstoffe auch den technischen Vorgang der Potenzierungen in sporenfreiem Milieu zu gewährleisten. Aufgabenstellung

[0038] Die Aufgabenstellung dieser Anmeldung besteht zunächst in der Entwicklung und Kombination technischer Verfahrensschritte, mit denen untersucht werden kann

• ob überhaupt, unter welchen Bedingungen und in welchen Grenzen

• sporenbelastete natürliche Ausgangsstoffe für die Herstellung von Fertigarzneimitteln und anderen Erzeugnissen durch Hitzebehandlung keimfrei gemacht werden können, und

• welche systemischen technischen Ursachen – neben anderen, hier nicht untersuchten Einflüssen (wie Kontaminationen während des Herstellungsprozesses) – dem Sachverhalt zu Grunde liegen, dass germinationsfähige Bakteriensporen in „autoklavierten” Fertigarzneimitteln und anderen Erzeugnissen nachgewiesen werden können.

[0039] Auf der Grundlage der mittels dieser technischen Verfahrensschritte erzielten Ergebnisse sind darüber hinaus Schlussfolgerungen zu ziehen, welche technischen Wege zur Herstellung sporenfreier Fertigarzneimittel und anderer Erzeugnisse in Zukunft offen stehen. Diese Schlussfolgerungen gelten auch für die Auswahl und verfahrenstechnische Vorbehandlung von Hilfsstoffen für homoöpathische Arzneimittel.

Mittel und Wege

[0040] Das hier vorgestellte mehrstufige technische Verfahren beinhaltet Mittel und Wege, mit welchen die Möglichkeiten und Grenzen für die Schaffung und Gewährleistung von Sporenfreiheit bei der Herstellung fester Fertigarzneimittel (1) und anderer fester Erzeugnisse (1) durch gespannten Dampf (14) über 120°C sowie durch trockene Hitze über 200°C (50), (51) sowohl an Erzeugnissen mit glatten Oberflächen als auch innerhalb von Schichten feuchtigkeitshaltiger fester Partikel (6) untersucht werden können. Auf der Grundlage der hierbei gewonnenen Ergebnisse werden technische Möglichkeiten und Herstellungsansprüche für die Erzeugung von solchen Arzneimittelbestandteilen hergeleitet und erprobt, für die eine Freiheit von Resistenzen übertragenden Bakteriensporen gewährleistet werden kann.

Einzelheiten finden sich in der Patentschrift in [0041] bis[0069].

[0070] Das biophysikalische Phänomen der persistierenden Verdunstungskälte ist auch dafür ursächlich, dass in wasserdicht verschlossenen Behältnissen aus Glas, Metall und Folien in dieses „sporenprotektive evaporative Zonen” während des Aufenthaltes dieser Behältnisse in den „Autoklaven” nicht alle Resistenzen verbreitende Bakteriensporen zerstört werden können, und ist auch die Hauptursache dafür, dass wir außer in Fertigarzneimitteln auch seit Jahren regelmäßig infektionspotente Bakteriensporen in Babynahrung, Krankenhaus- und Altenheimkost, „Bio”- Konserven und in Medizinalfuttermitteln nachweisen können.

5. In welcher Weise ist der Gegenstand der Erfindung gewerblich anwendbar?

[0071] Die gewerbliche Anwendbarkeit dieser Erfindung ermöglicht die Aufdeckung bisheriger systemischer Ursachen im industriellen Herstellungsprozess von Fertigarzneimitteln und anderen Erzeugnissen, die für die Persistenz germinationsfähiger und Resistenzen übertragender Bakteriensporen ursächlich sind und die bisher pauschal zu den Hospitalismus genannten multiresistenten „Krankenhauskeimen” gerechnet wurden, die man vergeblich durch Hygienemaßnahmen einzudämmen versuchte.

[0072] Solche Antibiotika-Resistenzen verbreitende mikrobielle Verunreinigungen finden sich in Fertigarzneimitteln und Kosmetika mit einem weltweiten Jahresumsatz von – auch vorsichtig geschätzt – vielen Milliarden Euro.

[0073] Durch die Aufdeckung der verfahrenstechnischen Ursachen für diese Sporenpersistenz und ihrer thermophysikalischen Ursachen wird für die Pharmaindustrie eine Tür geöffnet, sich nicht mehr ungeprüft in falschen Sicherheiten zu wiegen und in Unkenntnis Multiresistenzen verbreitende Produkte auf den Markt zu bringen, sondern alternative technische Möglichkeiten für die Herstellung von nicht bakteriell verunreinigten Fertigarzneimitteln zunutzen, weiter zu entwickeln und im industriellen Maßstab anzuwenden.

[0074] Ohne substantielle Veränderungen derjenigen gewerblichen Herstellungsverfahren vornehmen zu müssen, die das Wesen der homöopathischen Zubereitung betreffen, kann eine Abkehr von der bisherigen Verwendung sporenhaltiger Ausgangsstoffe als Hilfsstoffe für diese Stoffgruppe von Fertigarzneimitteln verfahrenstechnische Wege zu einer Freiheit von vegetativen Bakterien und Bakteriensporen auch in vielen homöopathischen Arzneimitteln und Kosmetika weisen.

[0075] Auf der Grundlage solcher veränderter Voraussetzungen für alternative Herstellungsverfahren in der Pharmaindustrie werden, sobald sich der Wille dazu durchsetzt, sporenfreie Fertigarzneimittel den bisher beachtlichen Anteil solcher Resistenzen verbreitender Erzeugnisse durch bakteriensporenfreie Fertigarzneimittel verdrängen.

6. Vorteile der Erfindung

[0076] Der grundlegende Vorteil dieser Erfindung für die Pharmaindustrie besteht in dem verfahrenstechnischen Nachweis der thermophysikalischen Grundlagen für die Anwesenheit „evaporationsbedingter sporenprotektiver Zonen” innerhalb von umhüllenden Substanzen, in welchen der Feuchtigkeitsgehalt der zur Sterilisation durch Autoklavierung bestimmten festen Substanzen die Ursache für eine temporäre Temperaturkonstanz unterhalb der – vom Innendruck abhängigen – Siedetemperatur durch die Verdunstungskälte darstellt.

[0077] Diese temporäre Temperaturkonstanz ist die thermophysikalische Ursache für die Sporenpersistenz innerhalb dieser festen, feuchtigkeitshaltigen Substanzen, die in Druckbehältern mit feuchtem Dampf (Autoklaven) erhitzt werden.

[0078] Hierdurch wird die Pharmaindustrie in den Stand gesetzt, nicht mehr nach nahe liegenden Verbesserungen in der Autoklavierungstechnik zu suchen, deren mikrobiologischer Effekt auf höchstresistente thermostabile Bakteriensporen innerhalb von feuchtigkeitshaltigen Substanzen thermophysikalisch unmöglich ist.

[0079] Diese hier verfahrenstechnisch nachgewiesenen thermophysikalischen Grundlagen wirken auch bei Untersuchung und Nachweis der Möglichkeiten und Grenzen sporozider Sterilisation durch trockene Hitze bis über 200°C.

DE 10 2015 005 378 B3 2015.11.12

10/19

[0080] Unter der Voraussetzung, dass in Fertigarzneimitteln eine Freiheit von Verunreinigungen durch Multiresistenzen verbreitende Bakterien angestrebt wird, sind alternative technische Möglichkeiten für die Herstellung von nicht bakteriell verunreinigten Fertigarzneimitteln zu nutzen, weiter zu entwickeln und in der Pharmaindustrie anzuwenden.

[0081] Eine von uns geschlussfolgerte und erfolgreich überprüfte Möglichkeit für die Herstellung sporenfreier Medikamente und anderer sporenfreier Erzeugnisse ist die Verwendung ausschließlich solcher Bestandteile für die Zusammensetzung von Fertigarzneimitteln, die aus chemisch synthetisierten Erzeugnissen und ohne Kontakt zu potentiell Bakteriensporen beinhaltenden pflanzlichen, tierischen oder mikrobiellen Rohstoffen hergestellt werden.

DE 10 2015 005 378 B3 2015.11.12

12/19

Patentansprüche

1. Verfahrenstechnische Möglichkeiten zur Herstellung fester Fertigarzneimittel, die frei von Bakteriensporen sind, und zur Herstellung anderer sporenfreier fester Erzeugnisse wobei

 

DE 10 2015 005 378 B3 2015.11.12

15/19

2. Erzeugnisse als Bestandteile von Fertigarzneimitteln und anderen Erzeugnissen,

wobei diese Erzeugnisse wenigstens einem der acht verfahrenstechnischen Möglichkeiten gemäß Anspruch 1 unterzogen und danach in jeweils drei thermophilen Varianten auf Germination von Sporen geprüft wurden,

gekennzeichnet dadurch,

1. dass diese Erzeugnisse entweder nur solche durch fraktionierte Germination nachweisbaren Bakteriensporen enthalten, die durch wenigstens eines der acht Verfahrensvarianten gemäß Anspruch 1 Ziffer 5.1.1, 5.1.2, 7.1.1 und 7.1.2 sicher abgetötet werden können,

2. oder bei denen durch keines der Verfahren gemäß Anspruch 1 eine Germination oligothermostabiler, mesothermostabiler oder „höchstresistenter thermophiler Sporen” provoziert werden konnte, welche durch „fraktionierte Germination” nachzuweisen wären,

3. oder solche chemisch neu synthetisierten und chemisch vollständig umgewandelten, herstellungsbedingt sporenfreie Substanzen als wirksame oder sonstige Bestandteile für Fertigarzneimittel verwendet werden, die bei vermiedener Kontamination mit Sporen tragenden Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Verpackungen als komplettes Fertigarzneimittel in dem Sinne sporenfrei sind, dass mittels „fraktionierter Germination” keine Bakteriensporen nachgewiesen werden können.

3. Erzeugnisse als feste Bestandteile von Fertigarzneimitteln und anderen Erzeugnissen, wobei diese Erzeugnisse gemäß Anspruch 1 vorbehandelt und gemäß Anspruch 2 selektiert wurden,

gekennzeichnet dadurch,

dass diese Erzeugnisse wirksame oder sonstige Bestandteile in flüssigen, gelösten, aufgeschwemmten oder in anderen, nicht festen Zubereitungsformen sind.
 

 

Es existiert die Ansprüche 1 bis 3.

 

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­